促性腺激素释放激素（GnRH）由下丘脑分泌，是一种十肽激素，具有调节促卵泡素和促黄体素合成和分泌的功能。1971年，GnRH首次从动物大脑中分离获得，通过结构改变获得很多类似物（GnRHa），并很快应用于临床。截止目前，全有已有近10种GnRHa获批，广泛应用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、人工辅助生殖、中枢性性早熟和前列腺癌等适应症的治疗。

全球在售的GnRHa

虽然GnRHa已经临床应用多年，但临床地位至今难以被替代。由于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、人工辅助生殖、中枢性性早熟、前列腺癌等适应症均需要长期用药，即便是治疗周期最短的人工辅助生殖（降调节）也需要2周左右，患者每天到医院注射极为不方便，顺应性也很差，因此自GnRHa上市以来，剂型的改良从未停止过，而上世纪80年代PLGA的商用，为GnRHa带来了第二个春天，虽然科学家们研究了呼吸道给药、口服给药的新剂型，但可实现半年一针的PLGA注射剂（注射混悬剂、注射微球）或植入剂依然是GnRHa市场的主流。

IMS数据显示，2019年全球GnRHa总销售额为42.9亿美元，7年复合增长率仅为2.14%，市场趋于稳定，只有中国市场仍在高速增长。在众多GnRHa中，亮丙瑞林最为畅销，2019年总销售额为27.5亿美元，7年复合增长率为2.84%，销售额主要来源是PLGA微球，含PLGA的注射混悬液或植入剂。除了亮丙瑞林，戈舍瑞林和曲普瑞林也是销售额的主要贡献者，2019年销售额分别为7.8亿美元和5.6亿美元，7年复合增长率分别为-0.33%和2.26%。

国内方面，2019年全国总销售额为61.3亿元，7年复合增长率高达17.54%，市场正在高速增长。相比全球市场，我国GnRHa市场更为集中，销售额几乎来自亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林三大产品，分别占总销售额的44.44%，39.19%和16.36%。剂型方面，亮丙瑞林销售额几乎全部来自微球，戈舍瑞林全部来自植入剂，只有曲普瑞林有少量（22.45%）的销售额来自普通注射剂。竞争格局方面，戈舍瑞林销售额全部来自阿斯利康，亮丙瑞林有武田、丽珠和北京博恩特三家企业在销售，三大企业的市场份额分别为28.19%，40.35%和31.47%，曲普瑞林虽然有多个厂家在销售，但辉凌（31.46%）和易普生（65.60%）两大企业市场份额超过97%，其余企业合计不足3%。

我国的亮丙瑞林、曲普瑞林销售额主要来自人工辅助生殖，虽然在其它适应症也有很大的销量，但占比远低于国际市场所占据的比例。近年来，我国生活压力的增加，普遍晚婚晚育，不孕不育的人群大幅增加，有文献报道，我国不孕不育率高达15%，而且还在进一步增长，加之二胎政策全面开放，人工辅助生殖需求巨大，除了不孕不育，也有人从优生优育、人工多胞胎的角度，主动寻求人工辅助生殖治疗，2019年我国开展的辅助生殖技术总周期数近150万个，全国经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构总数也从2005年的57家增加到512家。虽然近年来，获准开展人工辅助生殖的医疗机构数量增加放缓，但目前依然是供不应求，未来10年内，我国每年开展的人工辅助生殖总周期数将超过200万个，甚至达到300万个也不无可能，虽然国内已经有多个促性腺激素释放激素受体阻断剂获批，但在人工辅助生殖领域，GnRHa的销量有望在未来的5年内保持高速增长。

在国际市场上，子宫内膜异位症和子宫肌瘤是GnRHa销售额的最主要来源。子宫内膜异位症影响了生育年龄段10%-15%的妇女，而子宫肌瘤患病率更是高达25%，每次治疗周期通常为3-6个月，个别患者需持续治疗两年。虽然子宫内膜异位症和子宫肌瘤就诊率相对较低，但患者基数大，治疗周期长，是GnRHa销量的最大贡献源。然而我国因为治疗方案与国外的巨大差异，导致子宫内膜异位症和子宫肌瘤两大适应症对GnRHa的贡献度较低。在国内，子宫肌瘤首选手术治疗，只有复发的患者会考虑使用GnRHa治疗，而子宫内膜异位症，手术治疗率也非常高，加上就诊率低的原因，真正使用GnRHa维持治疗的患者较少。尽管如此，国内的临床专家已经开始慢慢接受国外的临床指南，在子宫肌瘤和子宫内膜异位症领域，积极推广药物治疗，相信在不远的未来，我国的治疗方案也将慢慢与国际接轨，GnRHa在妇科的销量也有望在未来的10年之内持续增长。

除了人工辅助生殖、子宫内膜异位症和子宫肌瘤，前列腺癌也是GnRHa的一大市场。内分泌治疗是前列腺癌的一线疗法，而GnRHa在去势治疗中，具有难以替代的地位。虽然我国前列腺癌发病率远低于美国，但随着人均寿命的逐渐延长，前列腺癌的发病率正在迅速上升。在国内主流的三大GnRHa中，戈舍瑞林植入剂是最大的市场占有者，虽然在国外亮丙瑞林应用最广，产品也最多，但因为国内技术受限的原因，3月一针、6月一针的超长效注射剂尚未仿制成功，大大限制了在前列腺癌姑息治疗上的应用。

除了以上适应症，儿童中枢性早熟是一个被忽略了的市场。可能是疾病认识不足的原因，中国人对这种病关注度较低，但是有文献报道，我国儿童中枢性早熟患病率高达0.43%，部分地区女孩的患病率高达1%左右。GnRHa作为儿童中枢性早熟治疗的主要用药，在国际市场上也是GnRHa销售额的一大主要来源，如果这一适应症的治疗获得大幅推广，对GnRHa而言无疑是锦上添花。

根据以上论述，人工辅助生殖、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺癌和中枢性早熟等几大适应症都蕴藏着巨大的增长潜力，这些潜力足以让GnRHa的销量在未来的10年里持续增长。尽管如此，GnRHa的市场扩张也不会一帆风顺。一是来自新型促性腺激素释放激素阻断剂的竞争，尤其是口服疗法的上市，将会分去很大一部分子宫内膜异位症和子宫肌瘤的市场。相比GnRHa，新型促性腺激素释放激素阻断剂的优势是没有“flare-up”效应，对妇女骨密度的影响更小，尤其是新型非肽类口服疗法的上市，将会对子宫内膜异位症和子宫肌瘤的治疗市场造成巨大的冲击。尽管如此，因为临床证据不够充分，获批适应症较窄，促性腺激素释放激素阻断剂想要全面撼动GnRHa的市场大盘，依然还有很多路要走。除了新型促性腺激素释放激素阻断剂的竞争，GnRHa市场增长的最大绊脚石就是价格。如果维持现状的价格不变，在未来十年里，我国GnRHa的终端市场非常有希望达到150亿元人民币，但考虑到降价的因素，这种预期就大打折扣。虽然我国当前的市场很大，销售额增长也很快，但不排除未来三五年内出现新的竞争对手，而且国外上市产品也极有可能进口到国内，随着竞争者的增多，降价在所难免。除此以外，在医保控费的大背景之下，受医保谈判的压力，降价也是在所难免的。

国内外上市的长效GnRHa制剂

除了国内流行的微球，欧美已经批准多个植入剂、注射混悬剂上市，其中使用Atrigel技术制备的注射混悬剂是微球最大的潜在竞争对手。该技术制备简单，一致性较好，无需考虑药物的油水分配系数，将药物制成含PLGA和N-甲基吡咯烷酮（助溶剂）的凝胶液，当凝胶注入体内之后，因溶剂迅速被机体吸收而使药物和PLGA析出，析出的药物被包裹在PLGA之中，随着PLGA的不断降解，再缓慢地释放出来，最长持续释放周期可达6个月，使用该技术制备的代表性产品为Eligard（亮丙瑞林）、Atridox（多西四环素）和Sublocade（丁丙诺啡），其中Eligard在2019年的销售额已达1.71亿美元，是继微球之后最畅销的亮丙瑞林改良型制剂，或许Atrigel是国人最值得引进或仿制的技术。

Atrigel技术示意图

GnRHa虽然拥有批文的厂家很多，但普通注射剂几乎已经淘汰。长效注射剂技术壁垒较高，市场竞争压力小，利润非常可观，是“4+7”后时代最吸金的领域之一。但任何事物都有正反面，开发长效GnRHa制剂不但技术难度大，生产设备也需要自行设计，开发成本高，研发周期长，另外，中美贸易战带来的影响不可小觑，截止目前，高质量的PLGA依然无法国产化，如果PLGA被断供，后果不堪设想。因此，GnRHa市场虽诱人，但机遇与挑战并存，能在短期内研发上市，那么机遇大于挑战，如在5年内无法获批上市，那么挑战将大于机遇，“载舟覆舟，所宜深慎”。